动物科学学院李艳课题组在Journal of Advanced Research发文揭示母体叶酸缺乏通过p53驱动的细胞周期阻滞扰乱胚胎发育的核心机制

脊椎动物的早期胚胎发育是一个复杂且极其精密的过程，这一过程依赖母体提供的多种营养因子。叶酸是一碳代谢（one-carbonmetabolism）的关键辅因子，是合成DNA、RNA以及调控基因表达所必需的营养物质。孕期母体叶酸缺乏是导致胚胎神经管缺陷、先天性心脏病等出生缺陷的明确风险因素。深入解析叶酸缺乏导致发育异常的机制，对于优化出生缺陷的预防策略、开发早期干预手段具有重要的科学意义和临床价值。

近日，浙江大学动物科学学院李艳研究员和医学院徐鹏飞研究员团队合作在国际著名学术期刊《JournalofAdvancedResearch》上在线发表题为“Anovelzebrafishmodelunveilsfolatedeficiencydisruptsembryonicdevelopmentviap53-drivencellcyclearrest”的研究论文。该研究构建了一种新型母源叶酸缺乏的斑马鱼模型，揭示了叶酸缺乏通过p53驱动的细胞周期阻滞扰乱胚胎发育的核心机制，为人类出生缺陷的精准防控提供了重要理论依据与研究工具。

长期以来，研究叶酸缺乏对胚胎发育的影响有两大瓶颈：一是哺乳动物模型中母体与胚胎间叶酸运输复杂，难以区分直接效应与间接效应；二是胚胎体内发育难以实现高分辨率的实时观察。本研究利用斑马鱼的优势，成功构建了叶酸受体基因（folr）敲除的母源性叶酸缺乏模型。斑马鱼胚胎在早期完全依赖母源卵黄中的叶酸储备，为研究叶酸缺乏对胚胎自身发育的影响提供了直接的研究体系。研究通过代谢组学分析发现，叶酸缺乏导致核苷酸合成受阻，dUMP异常堆积而dTMP严重缺乏，造成DNA合成障碍和复制压力，DNA损伤标志物γH2AX急剧增加。同时，叶酸缺乏导致线粒体功能受损，NAD?/NADP?水平下降，活性氧升高而ATP合成减少，并诱导线粒体自噬。进一步研究发现，p53在叶酸缺乏的胚胎中被持续激活，并富集于神经外胚层。p53的过度激活导致G1/S期细胞周期阻滞和背腹轴模式紊乱。通过抑制p53活性，细胞周期阻滞和发育模式缺陷得到部分修复，但上游的DNA损伤和线粒体功能障碍未得到改善。这一结果表明，叶酸缺乏首先造成核苷酸合成与线粒体功能障碍，进而过度激活p53，后者直接导致细胞周期停滞和发育异常。

该研究建立了探究叶酸功能的新型动物模型，从机制上揭示了叶酸缺乏对胚胎发育的影响路径。研究结果还表明，叶酸对胚胎发育的影响至少从原肠胚就已开始（对应人类孕早期前几周）。这一发现为优化孕期叶酸补充策略提供了重要的理论依据，也为未来探索针对叶酸缺乏相关发育异常的联合干预靶点开辟了新的思路。

浙江大学动物科学学院博士生朱凯、刘宏艳和周坤为本文共同第一作者，浙江大学动物科学学院李艳研究员、浙江大学医学院徐鹏飞研究员为本文共同通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金和杭州城西科创大走廊管委会资助。